Tế bào lympho B (tế bào B), là một phần của phản ứng miễn dịch bình thường, cũng chịu trách nhiệm cho phản ứng quá tích cực được thấy trong các bệnh tự miễn như SLE. Các tế bào B phát triển trong tủy xương và tiếp tục trưởng thành ngoại vi trong các cơ quan bạch huyết thứ cấp và trong ruột. Khi các tế bào B tự miễn dịch tấn công các mô của cơ thể, chúng thường bị phá hủy do tự sát tế bào (apoptosis). Các nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng SLE được gây ra khi các tế bào B tự miễn dịch tăng sinh và các yếu tố sinh tồn bảo vệ chúng khỏi sự tự tử của tế bào.

Yếu tố kích hoạt tế bào B (BAFF), còn được gọi là chất kích thích tế bào B (BLyS), là cần thiết cho sự phát triển và tồn tại của tế bào B. Ở bệnh nhân SLE, BAFF bị biểu hiện quá mức, có thể gây ra sự tăng sinh và sống sót của tế bào B tự miễn. Belimumab liên kết với BAFF và ngăn nó liên kết với các tế bào B. Không có BAFF, các tế bào B tự sát và không còn đóng góp vào thiệt hại tự miễn của SLE.

BAFF được tiết ra bởi nhiều loại tế bào: bạch cầu đơn nhân và đại thực bào; tế bào mô tế bào tủy xương; tế bào hình sao trong một số u nguyên bào thần kinh đệm; synoviocytes trong viêm khớp dạng thấp; và các tế bào biểu mô nước bọt trong hội chứng Sjögren. Nó tương tác với ba thụ thể màng trên tế bào lympho B:

• BAFF-R (thụ thể BAFF)
• BCMA (kháng nguyên trưởng thành tế bào B)
• TACI (chất kích hoạt xuyên màng và bộ điều biến canxi và chất tương tác phối tử cyclophylin)

Khi BAFF liên kết với BAFF-R và BCMA trên các tế bào B, mức Bcl-2, một yếu tố sống còn, được tăng lên. Khi cả ba thụ thể BAFF được kích thích, nồng độ NF kappa B, góp phần vào sự tăng sinh và biệt hóa tế bào, sẽ tăng lên trong nhân.

Một chất kích hoạt tế bào B khác tương tự BAFF là APRIL (Một phối tử gây tăng sinh),[12] nhưng APRIL chỉ kích hoạt BCMA và TACI, không phải BAFF-R.

Belimumab làm giảm số lượng tế bào B lưu hành, nhưng kháng thể đơn dòng chống CD20 làm giảm số lượng thậm chí nhiều hơn. Có thể là belimumab liên kết chủ yếu với BAFF hòa tan và do đó không gây ra độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể có thể được mong đợi từ kháng thể loại IgG1này.[13]